La malnutrition protéino-énergétique peut produire des modifications morphologiques et fonctionnelles importantes au niveau du tube digestif et du pancréas qui, à leur tour, peuvent aggraver un état nutritionnel déjà déficient. En présence de malnutrition protéino-énergétique grave, par exemple, on observe une atrophie des cellules acineuses et une diminution de la teneur en grains de zymogène des cellules exocrines. La sécrétion pancréatique peut diminuer après stimulation par la cholécystokinine ou la sécrétine, voire les deux à la fois. Dans la malnutrition, on signale une diminution de l’activité enzymatique du suc pancréatique (c.-à-d. trypsine, chymotrypsine, lipase, amylase). La correction de la malnutrition peut entraîner le retour à la normale des concentrations de ces enzymes, mais cette normalisation peut exiger plusieurs semaines.

En plus de l’insuffisance pancréatique exocrine, toute la paroi et le revêtement muqueux de l’estomac et de l’intestin peuvent s’amincir. Ce changement semble être réversible puisque après la réplétion nutritionnelle, l’aspect macroscopique peut sembler plus normal. Des changements microscopiques marqués peuvent survenir, dont un « aplatissement » grave de la muqueuse de l’intestin grêle, semblable à celui de la maladie coeliaque. Cependant, contrairement à ce que l’on observe dans la maladie coeliaque, il y a diminution de l’activité mitotique des cryptes, et la muqueuse est hypoplasique plutôt qu’hyperplasique. Dans ce cas, la correction de l’état nutritionnel comme tel peut produire un retour complet à la normale. Des modifications morphologiques non spécifiques surviennent également, dont la présence de gouttelettes lipidiques dans les cellules épithéliales. Il peut y avoir des modifications selon un mode de distribution par plaques dans tout l’intestin grêle, bien que le jéjunum semble le plus gravement touché. La malnutrition protéino-énergétique s’accompagne aussi de changements qualitatifs et quantitatifs de la microflore intestinale, en particulier des anaérobies. Leur rôle dans les modifications morphologiques et fonctionnelles de la muqueuse nécessite toutefois des précisions. On peut observer une diminution de certaines enzymes de la bordure en brosse (c.-à-d. les disaccharidases); il en résulte une malabsorption de diverses substances, dont le lactose. On a également signalé une perturbation de la captation du glucose et du D-xylose, et il peut y avoir stéatorrhée conjointement avec une détérioration de l’absorption des lipides et de certaines vitamines liposolubles. On peut en outre observer une augmentation des pertes entériques de protéines, menant à une élévation de la teneur fécale en azote. Enfin, la concentration de nutriments particuliers peut être insuffisante et perturber certains tissus. À titre d’exemple, les carences en acide folique et en vitamine B₁₂ exercent des effets bien connus sur les cellules souches hématopoïétiques à division rapide contenues dans la moelle osseuse; pour des raisons similaires, comme le montre le tableau 5, on peut prévoir des modifications analogues dans l’épithélium de l’intestin grêle.

Il existe de plus en plus de preuves que la muqueuse du côlon utilise les acides gras à chaînes courtes (en particulier le butyrate) comme source énergétique. Chez les patients qui subissent une colostomie, le segment intestinal laissé en aval ne bénéficie pas du mouvement fécal. La muqueuse de ce segment peut présenter une inflammation appelée « colite de dérivation ». Ce problème peut être corrigé par l’administration de lavements d’acides gras à chaînes courtes. Les fibres alimentaires fermentées constituent une importante source d’acides gras à chaînes courtes dans le côlon; on peut donc considérer les fibres comme un « nutriment ».